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【杭州五舟】Science:揭示转移性肾癌抵抗免疫检查点抑制剂治疗机制

发布日期:2018-01-11  浏览次数:

对于癌症科学家来说,一个迫切的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果,但对大多数患者是没有效果的。如今,来自美国达纳-法伯癌症研究所的一个研究小组发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标,并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。

人淋巴细胞电子显微图,图片来自Triche博士/NCI

这项研究重点关注针对接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期肾癌患者开展的临床试验。它是由达纳-法伯癌症研究所的Eliezer Van Allen博士和Toni Choueiri博士领导的。

这些研究人员发现了对免疫检查点抑制剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中如何包装的蛋白发生的变化的严格控制。这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF;它的组分是不同的基因编码着的,其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DNA片段,这就使得它的蓝图能够被细胞读取,从而激活某些基因表达。

由Van Allen和Choueiri领导的一个研究小组寻求解释为何一些患有转移性肾透明细胞癌(clear cell renal cell cancer, ccRCC)的患者从阻断PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗中获得临床益处,有时甚至是持久的临床益处,而其他的患者则不会如此。

ccRCC不同于其他的对免疫疗法反应良好的其他类型的癌症,如黑色素瘤、非小细胞肺癌和一种特定的结直肠癌。在这些反应良好的癌症中,癌细胞含有很多DNA突变,这些突变被认为产生独特的“新抗原(neoantigen)”,而这些新抗原有助患者的免疫系统重新识别和攻击肿瘤,并且让这些癌细胞的“微环境(microenvironment)”易接受抵抗肿瘤的T细胞。相比之下,ccRCC肾癌细胞很少发生突变,即便是一些晚期的转移性ccRCC患者对免疫疗法反应良好,也是如此。

为了寻找ccRCC肿瘤中的影响免疫治疗反应或抵抗性的其他特征,这些研究人员利用全外显子组DNA测序技术分析了在一项临床试验中接受免疫检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab)治疗的35名ccRCC患者的肿瘤样品。他们也分析了另一组63名接受类似药物治疗的转移性ccRCC患者的样品。

当对测序数据进行分类和细化时,这些研究人员发现受益于这种免疫治疗药物且具有更长的无进展生存期的患者是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。(大约41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因)。这个基因编码蛋白BAF 180,该蛋白是染色质重塑复合物SWI/SNF的PBAF亚型的一个亚基。

PBRM1基因功能丧失导致ccRCC癌细胞增加表达其他的基因,包括参与免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

Choueiri说,尽管迄今为止,这些发现并没有导致一种测试免疫治疗反应的方法,但是“我们打算在更大的随机对照试验中研究这些特定的基因组改变,我们希望有朝一日,这些发现将是未来的基于这些基因组改变开展的临床试验的推动力。”

原始出处:Diana Miao, Claire A. Margolis, Wenhua Gao et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science, Published online: 04 Jan 2018, doi:10.1126/science.aan5951

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来自|生物谷