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2017年PD-1抑制剂Keytruda治疗数据汇总

发布日期:2017-09-29  浏览次数:
  PD-1抗体Keytruda在治疗实体肿瘤方面,尤其对于PD-L1强阳性的肿瘤患者,一直表现出突出的优势。2017年,Keytruda呈奋起直追之势,所取得的骄人成绩几乎使其他同类药品望尘莫及。
 
  一、治疗肺癌
 
  1.一线治疗晚期非小细胞肺癌:有效率33%,控制率88%
 
  2017年5月10日,FDA加速批准Keytruda联合化疗用于非小细胞非鳞肺癌的一线治疗,而且不受PD-L1表达限制。
 
  临床设计:招募123名ⅢB或者Ⅳ期的非小细胞非鳞肺癌患者,其中60名患者接受Keytruda与化疗联合治疗,另外63名只接受化疗治疗。联合治疗方案为:Keytruda和化疗联合4周期,Keytruda剂量200mg,3周一次,化疗药物为培美曲塞和卡铂;之后Keytruda单药维持或者同时使用培美曲塞维持治疗。
 
  临床效果:联合治疗组的有效率是55%,稳定不进展比率是33%,故疾病控制率是88%。化疗组的有效率是29%,稳定不进展比率是41%,故疾病控制率是70%。
 

  2.在欧洲一线治疗晚期非小细胞肺癌:有效率44.6%
 
  2017年1月31日,欧盟委员会(EC)批准PD-1抗体Keytruda可在欧洲用于PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
 
  临床设计:招募305名PD-L1强阳性的非小细胞肺癌患者,患者均没有EGFR和ALK突变。154名患者接受Keytruda治疗,200mg,3周一次。另外151名患者接受化疗治疗,化疗方案因人而异。
 
  临床效果:Keytruda治疗组的有效率是44.6%,中位的无进展生存期是10.3个月,中位有效持续时间还未达到,3级以上副作用发生比率是26.5%。化疗组的有效率是27.8%,中位无进展生存期是6个月,中位的有效持续时间是6.3个月,3级以上副作用发生比率是53.3%。
 
  3.对接受过放疗的非小细胞肺癌
 
  2017年7月,权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了KEYNOTE-001的临床试验研究成果:
 
  临床设计:入组97位晚期非小细胞肺癌患者,其中42位曾接受过任一形式的放疗,包括38位接受过颅外放疗的患者和24位接受过胸部放疗的患者。所有患者接受PD-1抗体Keytruda单药治疗,用药方案为2mg/kg,3周一次,或者10mg/kg,2周一次。
 
  临床效果:接受过放疗的患者的中位生存期(OS)是10.7个月,而从未接受过放疗的患者的OS只有5.3个月;两者的无进展生存期(PFS)分别是4.4个月和2.1个月。接受过颅外放疗的患者的OS是11.6个月,而没接受过颅外放疗的患者的OS是5.3个月;两者的PFS分别是6.3个月和2个月。
 

  二、治疗胃癌
 
  2017年6月4日,在2017ASCO大会上,默沙东公布了PD-1单抗Keytruda治疗晚期胃癌患者的KEYNOTE-059研究队列1的数据:缓解率11.6%
 
  临床设计:入组的是接受过至少2种其他化学疗法的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者共259例,主要评估Keytruda200mg每3周1次作为单药疗法使用24个月的疗效。
 
  临床效果:全部259例患者的客观缓解率为11.6%,其中完全应答2.3%,部分应答9.3%。
 

  三、治疗肠癌
 
  2017年美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布了Keytruda联合化疗治疗肠癌患者的临床数据:有效率53%,控制率100%
 
  临床设计:招募30位晚期初治的肠癌患者,其中3位属于MSI-H类型。Keytruda的用药剂量为200mg,三周一次;FOLFOX方案联和亚叶酸,OX68mg/m2,亚叶酸400mg/m2,5FU320mg/m2。
 
  临床效果:经过平均6个月的随访,30位患者中:16位患者肿瘤明显缩小,包括一位患者肿瘤完全消失,有效率53%;另外14位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率100%。
 
  联合治疗的副作用比较大,调整化疗药物剂量后,发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%。
 

  四、治疗膀胱癌
 
  2017年5月19日,Keytruda获得了FDA加速批准,用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗及二线治疗。
 
  作为一线治疗,客观缓解率29%
 
  临床设计:招募了370名不适合化疗的晚期膀胱癌患者,接受Keytruda治疗,给药剂量200mg,三周一次,最多使用24个月。
 
  临床效果:总体缓解率为29%,完全缓解率为7%,部分缓解率为22%。
 
  常见副作用包括疲劳、皮疹、食欲减退、发热和寒颤等,总体安全可控。

  作为二线治疗,有效率21.2%
 
  临床设计:招募了542名在含铂化疗治疗后病情依旧出现进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。这些患者被随机分为两组,一组患者每3周接受200mg的Keytruda治疗,另一组则每3周进行紫杉醇(每3周175mg/m2)、多西紫杉醇(每3周75mg/m2)、或长春氟宁(每3周320mg/m2)化疗。
 
  临床效果:使用Keytruda治疗的有效率是21.2%,中位生存期是10.3个月;使用化疗的有效率是11.4%,中位生存期是7.4个月。
 
  常见的副作用是疲劳、恶心、腹泻。虚弱和贫血,总体安全可控,而且副作用比化疗小得多。
 

  五、治疗尿路上皮癌
 
  2017年7月7-8日,在中国临床肿瘤学会(CSCO)联合美国临床肿瘤学会(ASCO)在上海举办的"BestofASCO(BOA)eventinChina"临床肿瘤学新进展学术研讨会上,肿瘤专家重新解读Keytruda一线用于不能耐受顺铂的晚期尿路上皮癌患者的KEYNOTE-052研究。
 
  临床设计:370位既往未接受过全身化疗的晚期尿路上皮癌患者,接受Keytruda治疗,200mg,每3周一次,静脉注射,直到治疗时间达到24个月,或者疾病进展,或者出现不可耐受的毒性,或者患者自己退出试验。
 
  临床效果:长期随访证实一线Keytruda对于顺铂不适用的晚期尿路上皮癌患者疗效显著,客观缓解率为29%;未发现新的不良反应
 

  六、治疗黑色素瘤
 
  2017年8月16日著名医学杂志《柳叶刀》(TheLancet)披露,KEYNOTE-006研究最终总生存分析结果:相较于Ipilimumab,Keytruda具有总生存优势
 
  临床设计:招募了来自欧美16个国家87个学术机构、医院和癌症中心的晚期黑色素瘤患者,患者均患不可切除的III期或IV期黑色素瘤(眼黑色素瘤除外),此前接受过一种全身治疗(CTLA-4抗体、PD-1/PD-L1抗体除外)。患者被按1:1:1的比例随机分配至Keytruda的2个剂量组(每2周或每3周静脉给予一次Keytruda),或每3周静脉给予一次Ipilimumab组(Ipilimumab应用4个剂量)。
 
  临床效果:Ipilimumab组的中位总生存期为16.0个月。Keytruda组2周组和3周组24个月时的总生存率均为55%,Ipilimumab组24个月时的总生存率为43%。


  七、治疗三阴乳腺癌
 
  2017年美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布了Keytruda治疗三阴乳腺癌的临床数据。
 
  2.一线治疗三阴乳腺癌
 
  招募52位PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者,一线使用Keytruda,剂量200mg,3周一次。有效率是23%,疾病控制率40%
 
  3.二线治疗三阴乳腺癌
 
  招募170位至少一线治疗失败的晚期三阴乳腺癌患者,单药使用Keytruda,剂量200mg,3周一次。有效率5%,控制率25%。


  八、治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤
 
  2017年3月14日,FDA批准PD-1抗体Keytruda用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人及儿童患者,或经过三线及其后治疗的复发患者。
 
  临床试验:招募了210名患者,其中58%的患者对上一治疗方案耐药,35%的患者属于难治型。Keytruda的给药方案为200mg,每3周一次。
 
  临床效果:中位随访时间为9.4个月。完全缓解率为22%,部分缓解率为47%,故总缓解率为69%。中位反应持续时间达11.1个月。
 
  副作用:最常见的副反应为乏力、发热、咳嗽、骨骼肌肉痛、腹泻和红疹。5%的患者因副反应需系统的激素治疗。16%的患者出现严重副反应,常见的为肺炎、发热、呼吸困难、移植抗宿主病(GVHD)和带状疱疹。
 
  值得注意的是,PD-1抗体类抗癌药物一般都不建议孕妇儿童使用,这次批准表明PD-1抗体在医生指导下使用是安全的,同时也表明年轻患者使用PD-1抗体治疗更好。


  九、治疗胸膜间皮瘤
 
  权威医学杂志《LancetOncol》公布的PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据:有效率20%,控制率72%
 
  临床设计:招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者,接受Keytruda治疗,使用剂量为10mg/kg,2周一次。
 
  临床效果:5位患者的肿瘤明显缩小,有效率20%;13位患者的肿瘤稳定不进展,稳定的比例52%。所以,总的疾病控制率72%。
 
  副作用:常见副作用是疲劳、恶心和关节痛,1位患者发生了横纹肌溶解,其他的副作用也都安全可控。


  十、联合E7080治疗子宫内膜癌
 
  2017年美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布了Keytruda联合E7080治疗子宫内膜癌患者的临床数据:有效率48%,控制率96%
 
  临床设计:招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分患者至少接受过一次系统治疗。Keytruda的剂量是200mg,3周一次;E7080的剂量是每天20mg。
 
  临床效果:11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外11位患者肿瘤稳定不进展,疾控控制率达96%。
 
  副作用:常见副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。
 
  十一、治疗宫颈癌
 
  2017年美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布了Keytruda联合治疗宫颈癌的临床数据。
 
  招募47位一线治疗失败或者不耐受的宫颈癌患者,单药使用Keytruda,剂量200mg,3周一次,有效率17%。
 

  十二、被FDA批准作为癌症"万能疗法"
 
  2017年5月23日,FDA加速批准PD-1抗体Keytruda用于MSI-H或者dMMR类型的多种实体瘤。这意味着MSI或MMR检测结果显示为MSI-H或者dMMR的肿瘤患者,在标准治疗失败之后,都可以考虑使用PD-1抗体进行治疗。
 
  MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常,含有这两种变异的肿瘤,细胞内的DNA修复机制往往会受到影响,不能正常发挥作用。带有这类异常的肿瘤分布非常广泛,可出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。因此,通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症,对于治疗有着更好的指导意义。
 
  无论肠癌、胆管癌还是胰腺癌,只要经过检测,属于MSI-H/dMMR类型,就可以考虑用PD-1进行治疗,这也是一种异病同治的观点。
 
  FDA是基于一个有149位患者参与的临床试验批准的这些适应症,他们都是经过MSI检测或者MMR检测确定为MSI-H类型或者dMMR类型。
 
  这些患者大部分是结直肠癌(90人),还包括子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌。
 
  PD-1抗体的使用剂量是200mg3周一次,或者10mg/kg2周一次。90位结直肠癌患者经过治疗之后,有效率36%;其余不同肿瘤的总体有效率高达46%。
 

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