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关于PD-1使用的十大问题及耐药处理八大注意事项

发布日期:2017-09-05  浏览次数:
  一、什么是PD-1抑制剂?


  PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制,是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用,因为这两个蛋白的相互作用,会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀,典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体,通过阻断这种“罪恶的连接”,促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。

  二、目前上市的PD-1抑制剂有哪些?

  目前国外已上市5种,国内预计最快在2018年中下旬会有第一个PD-1抑制剂上市。PD-1抗体有两种:Nivolumab(O药)、Pembrolizumab(K药)。PD-L1抗体三种:Atezolizumab(T药)、Avelumab(B药)、Durvalumab(I药)。

  从目前已有的大规模临床试验数据,横向简单比较,虽然并非一锤定音,但业内普遍推测,这5种药品本质上非常相似,疗效和副作用基本没有太大的差异——5个不同的公司,生产的5款性能类似的同类产品而已。使用的时候,到底怎么选?建议选择最便宜的即可,或者全家人一起投骰子决定。

  三、什么样的病人适合PD-1抑制剂?


  已经正式上市的癌种,都有明确的适应症;尚未上市的癌种,推荐在常规治疗失败后,慎重选择。

  同时,PD-1/PD-L1抗体在肝癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体肿瘤中显示了初步的、鼓舞人心的疗效。

  自2014年9月,第一个PD-1抑制剂上市以来,PD-1/PD-L1抗体已被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有MSI-H(或dMMR)的实体肿瘤。

  四、PD-1抑制剂的有效率

  目前,对于绝大多数上文提及的肿瘤,在未经挑选的晚期病人中,单独使用PD-1抑制剂,有效率大约在10%-30%。

  经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外,单独使用,有效率高达80%以上。

  有效率相比于靶向药,其实是低了很多。为何以PD-1为代表的免疫治疗会激起全世界的医生、科学家和病友们如此大的兴趣和欢欣鼓舞呢?原因是PD-1抑制剂有如下三个重要的优点:

  (1)持久性:对PD-1抑制剂有效的病人,疗效维持的平均时间较长,部分病友甚至维持了五年、十年。PD-1抑制剂的出现,让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长,5年生存率甚至翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿,不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”,这是肿瘤学史上,开天辟地、从未有过的。

  (2)广谱性:PD-1抑制剂,目前看来,似乎对绝大多数肿瘤,都是可以尝试的。虽然整体的有效率还偏低。

  (3)低毒性:PD-1抑制剂毒副作用,相比于传统的放化疗等治疗要小很多,3-4级严重不良反应的发生率,降低了一半甚至更多。

  五、PD-1抑制剂的副作用


  PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,上述症状大约出现在1/3的病人中,对症处理后,可逐步缓解。

  然而,并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎,此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。上述免疫性炎症,如果发现不及时,处理不到位,偶尔发生致命的事故。因此,选择PD-1抑制剂治疗时,也要时刻牢记风险,最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

  六、PD-1抑制剂疗效评价的方法

  对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此,我们鼓励患者平均每6周(1.5个月)左右全面复查影像学。

  影像学上如果肿瘤出现了缩小,那自然是好事。如果第一次复查,肿瘤不大不小,或者还略有增大,我们鼓励患者继续用药(因为6周的时候,PD-1抑制剂普遍还来不及起效),等第二次复查再看。如果第二次复查,肿瘤继续增大,那么对于大多数经济条件一般的病友,或许需要甚至考虑是否停药,还是继续坚持(少数病友需要用药几个月甚至半年、一年,药物才起效)。

  七、PD-1抑制剂疗效预测的指标

  目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标,相对比较靠谱(也不是十全十美)的有如下三个:

  (1)PD-L1表达水平。用病理切片,做免疫组化,看病理组织中PD-L1的表达率。注意,不是用基因检测法,而是免疫组化;不是测PD-1,而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高,有效率越高。

  (2)MSI/dMMR:拿病理切片,用基因检测法测MSI;或者用免疫组化法,测dMMR。消化道肿瘤患者,建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人,适合PD-1抑制剂治疗。

  (3)肿瘤突变负荷TMB:拿病理切片(实在不行,也可以拿外周血代替),做肿瘤突变基因检测,单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多,有效率越高。

  八、PD-1抑制剂联合治疗

  在绝大多数肿瘤中,PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%;为了进一步提高,有效率,联合治疗是大趋势。目前,主流的联合方式有如下几种:

  (1)联合另一个免疫治疗药物:目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤,在其他肿瘤中也有初步的数据;此外,IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药,正在研发中。

  (2)联合化疗:PD-1抗体联合化疗,已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。

  (3)联合放疗:PD-1抑制剂联合放疗,在肺癌等几种肿瘤中,已有不错的数据,不过要当心放射性肺炎等副作用。

  (4)联合靶向药:PD-1抑制剂联合抗血管生成药物(贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等),已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂,需要当心,可能发生严重的副作用。

  (5)PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗(T-VEC)、免疫细胞治疗:有初步的探索,目前尚未成熟。


 

  九、PD-1抑制剂使用的时长

  建议每隔6-8周做一次全面的影像学评价,如果连续两次影像学提示肿瘤增大,那么很可能药物无效,考虑停药。

  如果病人反应出奇地好,肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了,这部分病人,到底什么时候停药,目前尚无定论。国外临床试验中,PD-1抑制剂如果有效,最长的可以用满两年。但是,考虑到经济因素和毒副作用等,PD-1抑制剂起效以后,再巩固一段时间,可以酌情考虑减量或者停药。

  十、如何克服PD-1抑制剂耐药

  PD-1有效的病人,长时期使用,或停药一段时间后,疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发,再次使用PD-1抑制剂,70%以上的病人会再度有效。而PD-1抑制剂一直没停的病人,突然再次出现疾病进展、复发转移,一般提示为PD-1抑制剂耐药。

  PD-1耐药处理八大注意事项


 
  1.再次活检,分析原因,对症下药。如果条件允许,所有耐药的患者积极再次活检,明确原因;万一耐药的原因被分析清楚,而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了!比如上面提到的,如果是TIM-3扩增导致的耐药,事实上欧美已经研发出了TIM-3的抑制剂,PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始;如果是JAK2突变导致的耐药,事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂,目前在临床试验中,不久的将来,或许可以很好地帮助患者克服耐药。

  2.联合放疗。2015年4月,顶尖学术杂志nature发文报道,放疗可以和PD-1抗体联合使用,释放抗原,发挥协同作用。在小鼠模型中,原本对PD-1抗体耐药的老鼠,加了放疗以后,可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者,尤其可以考虑。 

  3.联合外科治疗。如果复发或进展的病灶比较局限,患者一般情况好,脏器功能正常,其他治疗又无效,可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。

  4.联合化疗。药物耐药的原因如此复杂,化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法,也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞,化疗就是开着轰炸机,不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷,又能释放新的抗原,理论上讲,可以试一试。但是,正因为是不加选择地狂轰滥炸,多多少少也会误伤免疫系统;因此,包括陈列平教授在内的国内外专家普遍认为,可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试,然后继续使用PD-1抗体等新药,有患者可以重新获得疾病缓解。注意:并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打,这样的联合副作用不小,慎重。

  5.联合细胞治疗。2016年6月,美国排名第一的癌症医院,安德森癌症中心的Cassian Yee教授在JCO杂志上报道:在体外分离和纯化肿瘤特异性的T细胞,用IL-21处理以后,回输给患者,部分对CTLA-4耐药的病人重新获得缓解。虽然这种方法目前是针对CTLA-4抑制剂(依匹木单抗,ipilimumab);但是,用类似的方法,或许也可以克服PD-1耐药。


  6.联合CTLA-4抗体。PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗;两药联合,用于非小细胞肺癌,在小样本(13例)研究中,有效率最高可以达到92%,这个样本非常的小,数据参考就好。但是CTLA-4毒副作用较大,需要仔细权衡利弊,并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药,仅仅是一个选择。

  7.如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药,可以尝试换一种PD-1抗体。目前市场上已经流通的PD-1抗体有2种、PD-L1抗体有1种,还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。机体排除了K药未必排斥O药,如果能确定是由于产生了”抗抗体”导致的耐药,也可以考虑换一个药物试一试。但是,其他患者,不推荐这么做。

  8.沉着冷静,具体问题、具体分析。药物耐药和疾病的复发,是一个非常复杂的事情;疾病进展了,到底是快速的爆发式进展,还是缓慢进展?到底是局部单个病灶进展,还是全身多发部位的进展?到底是原发灶变大了,还是出现了新的转移灶?患者的一般情况到底怎么样,是已经卧病不起,还是其实依然精神抖擞?患者重要脏器的功能怎么样,肝脏、肾脏、心脏好不好?患者以前是不是已经用过放疗、化疗,效果怎么样,用的什么方案,多大剂量……这一长串的问题,都会影响后续处理方案的选择;总之,遇事要沉着冷静;具体问题,具体分析;量体裁衣、精准治疗,未来还是光明的!